PARTICIPAÇÃO DA HMG- CoA NAS PRINCIPAIS VIAS

A DEFICIÊNCIA DESSAS ENZIMAS PODE CAUSAR:

3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liase:

• Acidúrias orgânicas
• Anomalias do metabolismo
• Convulsões (qualquer tipo)
• Doença de armazenamento hepático
• Hipoglicemia

A acidúria 3-hidroxi-3-metilglutárica é uma doença genética autossômica recessiva por deficiência de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liase, uma enzima chave na cetogênese e no metabolismo da leucina. O início da doença ocorre na infância com acidúria transitória e hipoglicemia, hipotonia e vômitos provocados por períodos de jejum ou infecções. O teste do ácido acetoacético é negativo e a amonémia e função hepática são freqüentemente afetadas, podendo esta patologia ser confundida com o síndrome de Reye. O diagnóstico formal baseia-se na cromatografia dos ácidos orgânicos urinários e perfil de acil-carnitinas plasmáticas que evidenciem a ausência de corpos cetônicos e a presença de compostos orgânicos característicos. As medidas profiláticas consistem no evitar períodos de jejum prolongados e na adoção de uma dieta moderadamente restrita em proteínas. Nos episódios agudos é necessária a administração de glucose I.V. A suplementação com 3-hidroxibutirato apenas teve sucesso em um caso. * Autor: Pr. J-M. Saudubray (Março 2004) *.

3-hidroxi-3-metilglutatil-coenzima A redutase :

Nome oficial: 3-hidroxi-3-metilglutatil-coenzima A redutase
Classe: Oxidoredutases atuando no grupo CH-OH dos doadores, com NAD+ or NADP+ como aceptores.
Reação catalisada: (S)-mevalonato + CoA + 2 NAD+ 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA + 2 NADH
Substratos: (S)-MevalonatoCoANAD+
Produtos: (S)-3-hidroxi-3-metilglutaril-CoANADH
Vias metabólicas:

Síntese de Colesterol :Outros comentários

Em vertebrados, a HMG-CoA redutase é a enzima limitante (determina a velocidade da reação) na síntese de colesterol. Nas plantas, o mevalonato é o precursor de todos os compostos isoprenóides. Esta enzima encontra-se ligada à membrana. Estruturalmente, consiste de três domínios: um N-terminal com número variável de segmentos transmembrana (7 em mamíferos, insetos e fungos, e 2 em plantas); um região ligadora, e um domínio catalítico C-terminal de aproximadamente 400 resíduos de aminoácidos.

Em arquibactérias a HMG-CoA redutase, que está envolvida na biossíntese de cadeias laterais de isoprenóides, parece ser citoplasmática e não possui o domínio N-terminal hidrofóbico.

Algumas bactérias, como Pseudomonas mevalonii, podem utilizar mevalonato como única fonte de carbono. Estas bactérias utilizam esta HMG-CoA NAD-dependente para deacetilar mevalonato em 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA. A enzima desta bactéria é estruturalmente relacionada ao domínio catalítico das HMG-CoA redutases NADP-dependentes.

A caracterização da enzima é feita com base em três regiões conservadas. A primeira é localizada no centro do domínio catalítico; a segunda é uma região rica em glicina localizada na porção C-terminal do mesmo domínio catalítico; e a terceira, ainda na região C-terminal, contém um resíduo de histidina que parece estar implicado no mecanismo catalítico (fonte: http://us.expasy.org/).

HMG-CoA E A SÍNTESE DE COLESTEROL

A 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA, também chamada de HMG-CoA, é sintetizada a partir de 3 moléculas de Acetil- CoA, tendo como composto intermediário o acetoacetil- CoA (reação catalisada pela Acetil- CoA tiolase). A acetoacetil- CoA une-se (catalisada pela HMG- CoA sintase) a mais uma molécula de Acetil- CoA, dando origem à HMG-CoA, essa por sua vez (catalisada pela HMG- CoA redutase) dá origem ao mevalonato, que é precursor na síntese de colesterol. A reação é a seguinte: